À la fin du XIIe siècle, Philippe Auguste fit border la partie méridionale de la ville par une muraille dont divers fragments subsistent encore dans la rue Dauphine et le passage du commerce.

Ce mur suivait à peu près le tracé des rues Mazarine et Monsieur-le-Prince et s'ouvrait sur la partie occidentale de Paris par trois portes :

La construction de ce mur divisa la censive de Saint-Germain-des-Prés en deux. C'était jusqu'alors l'église paroissiale de Saint-Sulpice, propriété de l'abbaye, qui desservait les habitants du bourg, et, pour éviter que les habitants, isolés par le mur, ne se rendent à Saint-Séverin, l'abbé fit construire pour eux, après 1211, deux nouvelles églises : l'une, placée sous le vocable de Saint André, et située non loin du pont Saint-Michel, l'autre bâtie au croisement actuel du boulevard Saint-Michel et de la rue de l'Ecole-de-Médecine, et placée sous les vocables de Saint Corne et de Saint Damien.

Entre-temps, l'Université ne cessait de s'étendre depuis la censive de Sainte-Geneviève jusqu'à celle de Saint-Germain, et déjà, en 1162 et 1192, les écoliers se plaignaient au pape d'avoir été maltraités dans les prairies voisines de l'abbaye.

En 1280, Raoul d'Harcourt, chanoine de Notre-Dame, créait pour les étudiants originaires de Normandie un collège qu'il plaça rue de la Harpe. Tout auprès, Jean de Justice, autre chanoine de Notre-Dame, fonda un second collège qui, joint au premier, fut le noyau du futur lycée Saint-Louis.

Tout au long du XIV^e siècle apparurent d'autres établissements de même ordre:

La mainmise de l'Université sur la partie du bourg enclavée dans le mur de Philippe Auguste fut complète lorsque l'abbé de Saint-Germain dut, en 1345, abandonner ses droits sur les églises Saint-Côme et Saint-André, qui revinrent aux universitaires.

La vie monastique prit, au XIIIe siècle, un essor considérable. Dès 1230, les Cordeliers s'établirent près de l'église Saint-Côme. En 1257, les Chartreux sont installés dans le château de Vauvert, près de la porte d'Enfer, et font construire de vastes bâtiments qui couvraient toute la partie nord du jardin du Luxembourg. En 1293, ce sont les Augustins qui s'installent dans la maison cédée en 1261 par Saint Louis aux Sachets. L'abbaye de Saint-Germain-des-Prés fut reconstruite pendant le règne du saint roi et l'architecte Pierre de Montereau, ou de Montreuil, éleva le réfectoire et une grande chapelle en l'honneur de la Vierge, dans laquelle il fut inhumé en 1266.

Le début du XIVe siècle fut une période de prospérité pour les grands féodaux et l'on vit s'élever dans Paris de fastueux hôtels. Le plus célèbre est sans doute l'hôtel de Nesle, élevé près des remparts par Philippe-Hamelin, seigneur de Nesle. Cet hôtel couvrait à peu près l'espace de l'actuel hôtel des Monnaies. Racheté en 1308 par le roi, l'hôtel fut bordé, en 1313, d'un quai, pour éviter les inondations. Ce quai, le premier de Paris, prit, plus tard, le nom des Grands-Augustins. L'hôtel devint, au cours du XIVe siècle, le théâtre des amours adultères des princesses Marguerite et Blanche de Bourgogne et, de là, naquit la ténébreuse légende de la tour de Nesle.

Tout au long du XIIe siècle, la partie de la censive de Saint-Germain-des-Prés incluse dans les murailles se bâtit avec vigueur, et peu à peu, les environs de l'abbaye, à leur tour, furent bâtis de maisons. A la fin du XIIIe siècle, les rues du Vieux-Colombier et des Saints-Pères formaient la limite occidentale de la zone bâtie.

Cette extension fut freinée par la crise économique et sociale de la fin du XIVe siècle, et la guerre de Cent Ans qui s'ensuivit.

Pendant l'occupation anglaise, le mur d'enceinte de Philippe Auguste fut réparé et l'abbaye fut entourée de murailles et de fossés. A la fin du XIVe siècle, la Cité et la rive gauche furent mises en communication par le pont Saint-Michel, qui joignit le Palais de justice et la rue de la Harpe. Cette voie nouvelle contribua au développement économique de la partie occidentale de la rive gauche.

Ce développement s'accentua à la fin du XVe siècle, avec le retour de la paix. Le sage roi Louis XI y aida, en rétablissant, en 1476, la foire Saint-Germain dont le succès fut tel qu'il fallut, au début du XVIe siècle, bâtir une vaste halle à deux combles, qui, pendant plus de deux cents ans, suscita l'admiration de tous les architectes par la légèreté de sa construction. Elle disparut, malheureusement, dans l'incendie qui ravagea la foire en 1762.

Avec la prospérité du début du XVIe siècle, de grandes familles établirent leur demeure dans le voisinage de Saint-Germain-des-Prés : les ducs de Montpensier et de Luxembourg, la duchesse de Savoie s'y installèrent et attirèrent auprès d'eux une foule d'artistes et d'hommes de lettres qui apportèrent, en ces lieux, un bouillonnement d'idées nouvelles.

C'est ainsi que Guillaume Briçonnet, abbé de Saint-Germain-des-Prés, devint un des principaux protecteurs de Lefèvre d'Étaples. Dans le même temps, eut lieu la manifestation des protestants dans le Pré-aux-Clercs, à laquelle prit part Jacqueline de Chatillon, sœur de l'amiral de Coligny, et qui fut un des points de départ des guerres de religion. La rue des Marais (actuelle rue Visconti) fut nommée la " petite Genève " et c'est dans la maison du sieur de la Ferrière que fut élu le premier pasteur ainsi que les premiers membres du Consistoire de l'Église réformée.

Durant les guerres de religion, le quartier eut beaucoup à souffrir des combats ; l'abbaye, dirigée par le cardinal de Bourbon, chef de la Ligue, fut prise deux fois par Henri de Navarre - le futur Henri IV - et pillée, mais le roi de la Ligue trouva, en 1586, les moyens de faire commencer les travaux de construction du palais abbatial, qui est, un peu, le premier des bâtiments modernes du bourg de Saint-Germain-des-Prés.